SMEDDS- Sandimmun optoral

[Sabrina Beranek]

Hallo,

im Stex sollen wir die Zusammensetzung des Mikroemulsionspräkonzentrat Sandimmun optoral erklären. Laut Roter Liste besteht dies aus: 99,8% EtOH, Gelatine, 85% Glycerol, Mono,-Di,-Triglyceriden, Propylenglykol, Macrogolhydroxystearat, alpha-Tocopherol,Titandioxid, Eisenoxiden.
Was ist die Funktion der einzelnen Bestandteile? Eine konkrete Antwort konnte ich nirgendwo finden. Gelatine, Glyceride, Macrogolhydroxystearat, alpha-T., Eisen und Titandioxid sind eigentlich klar. Ich weiß nicht so richtig was das Kotensid ist bzw. was ist das Kotensid eigentlich so richtig?ist es das Gleiche wie Kosolvens? und ist Propylengykol der Weichmacher bzw. Feuchthaltemittel für die Kapsel?
Für eine Antwort wäre ich sehr dankbar

[Dr. Joachim Schäfer]

Hallo Sabrina,

ich versuche mich mal an einer Antwort. Dich interessiert die Funktion des Propylenglykols und möchtest eine Erklärung der Beriffe Kosolvens/Kotensid? Die grundsätzliche Formulierung ist dir aber klar?

Kotenside sind Verbindungen, die nicht als Tenside zu verstehen sind, aber dennoch in der Lage sind, Mehrkomponentensysteme zu stabilisieren. Kosolventien sind sog. "Lösungsvermittler", die im Endeffekt dieselbe Aufgabe haben und somit eigentlich dasselbe sind. Ursächlich ist mEn die verbesserte Löslichkeit bei Stoffen, die sonst nur ein beschränktes Löslichkeitsverhalten haben. Diese Aufgabe kommt in der Zubereitung mit hoher Wahrscheinlichkeit dem Propylenglykol zu.

Allgemein möchte ich zu deiner Frage aber vermuten, dass du diese aus Erzählungen oder Prüfungsprotokollen entnommen hast, richtig? Leg bitte beim Lernen nicht zu viel Wert auf diese Aussagen. Es fehlt dir schließlich an Informationen über den Prüfungskontext: Wie entstehen die Fragen, wie genau sind sie zu verstehen?

Ist eine Frage damit beantwortet oder ist es nach wie vor unklar?
Viele Grüße!

[Dr. Uwe Weidenauer]

Hallo Sabrina,

vielen Dank für diese besonders kniffelige Frage, die ich ja besonders gerne mag.

Erstmal ein Tipp: Es gibt von Sandimmun Optoral in der Roten Liste sowohl ein Weichkapselformulierung, als auch eine Trinklösung.
So ist es möglich die wesentlichen Bestandteile der Mikroemulsionsformulierung, von denen der Weichgelatinekapselhülle zu unterscheiden.
Unwesentlich sind demnach Gelatine (=Hüllmaterial), Glycerol-(mono-,di-,tri-)glyceride (=Weichmacher), und Titandioxid/Eisen(II,III)-oxid (=Farbstoffe).

Konzentrieren wir uns auf das Wesentliche:
Es handelt sich nicht um eine Mikroemuslionsformulierung, sondern vielmehr ein Vorstufe, einem sogenannten SMEDDS (Mäder, Weidenauer, Innovative Arzneiformen, pp. 67-88). SMEDDS heisst Self-MicroEmulsifying Drug Delivery System. D. h. nach dem Schlucken der Kapsel bzw. trinken der Lösung bildet sich in der Magenflüssigkeit eine Mikroemulsion. Was in der Arzneiform vorliegt, ist eine hydrophile Lösung, die in der Lage ist, diese Mikroemulsion im Magen zu bilden.
Für ein SMEDDS braucht man zumindest folgende Komponenten:
1. eine lipophile Komponente;
2. eine hydrophile Komponente;
3. einen Emulagator.

Das Tocopherol übernimmt die Funktion als Antioxidanz. Während Ethanol und Propylenglykol ein Solvenz/ Cosolvenz-System (und zwar in dieser Reihenfolge) in der Formulierung bilden! In der Kapselformulierung handelt es sich (aus Volumengründen) eher um eine feine Dispersion, die aber im Magen eine Mikroemulsion bilden kann. Das Macrogolglycerolhydroxystearat stellt den Emulgator dar. Ein Co-Emulgator fehlt in dem Beispiel. Die Lösung enthält eine echte Lösung und deshalb noch das Maiskeimöl, welches in der Lage ist den Wirkstoff Ciclosporin zu lösen.

Ich kann nur Kapitel 5 des zitierten Lehrbuchs zur Lektüre empfehlen. Es enthält auch alle Hintergründe zur Mikroemulsionsformulierung und die Systematik. Einige Prüfer legen hierauf großen Wert.

Beste Grüße und viel Erfolg,
Uwe Weidenauer

[Sabrina Beranek]

Vielen Dank lieber Herr Schäfer und lieber Herr Dr. Weidenauer,

ich habe das Kapitel natürlich schon im Buch "Innovative Arzneiformen" durchgearbeitet und bin froh, dass ich jetzt endlich weiß, was die einzelnen Komponenten zu bedeuten haben. Dazu gab es nämlich sehr unterschiedliche Meinungen in der Literatur bzw. kam dies im Praktikum auch nicht richtig raus.
Dass das Triglycerid bzw. die Partialglyceride die Weichmacher sind, hätte ich nie gedacht. Ich dachte, dass das auch eine Emulgatorwirkung haben könnte und somit als Kotensid wirken könnte. Es wäre ja dann aber eher ein w/o-Emulgator...

Noch eine Frage: Wieso ist jetzt nochmal das EtOH als Solvens mit drin? Maisöl übernimmt doch diese Aufgabe schon?! oder stellt das EtOH die hydrophile Komponente dar? Und die Begriffe Kosolvens und Kotensid sind nicht dasselbe? Was ein Koselvens ist, wurde mit mittlerweile klar. Aber was ist ein Kotensid? Ist das ein echtes Tensid oder hat es nur ähnlcihe Wirkung wie ein Tensid und heißt deshalb nur so? und wieso braucht man in Mikroemulsionen überhaupt noch ein zusätzliches Tensid? Zur noch besseren Solubilisierung?

Über Antworten Ihrerseits würde ich mich sehr freuen!!!

[Dr. Uwe Weidenauer]

Hallo Sabrina,

die Sache mit dem Glycerol-(mono-,di-,tri-)glyceriden überlegt. Diese haben zwar einen Weichmacher-Effekt, werden aber dem Hüllmaterial in der Regel nicht zugesetzt. Es dürfte sich dabei um das Formentrennmittel bei der Herstellung der Weichgelatinekapsel handeln, dass natürlich anhaftet und die Hülle in gewisser Weise erweicht.

Das Maisöl ist in der Weichgelatinekapseln nicht enthalten. Insofern benötigt man Lösungs- bzw. Dispersionsmittel in den Kapseln.
Colsovenz und Cotensid sind unterschiedliche Dinge: Das eine hilft sozusagen beim Lösen (Cosolvenz) und das andere bei Emulgieren (Cotensid).
Die Entwicklung von Mikroemulsionen erfolgt in der Regel immer noch sehr empirisch. Häufig ist ein Cotensid erforderlich und manchmal auch nicht.

Beste Grüße,
Uwe Weidenauer

[Sabrina Beranek]

alles klar, danke!