Inhalationslösung Dexpanthenol, Berodual, 2% NaCl-Lösung

[Hamid Eslambolchi]

Guten Tag zusammen,

wir haben folgende Rezeptur zur Herstellung erhalten:

Dexpanthenol 50ml
Berodual Lsg. 20ml
2% NaCl ad 150ml

die Lösung soll, gemäß Rücksprache, 4 Wochen haltbar sein. Es haben sich bei uns einige Frage hierbei zur Herstellung ergeben. Es gibt hier die Bepanthen-Lösung, diese soll jedoch nach DAC/NRF aufgrund der vorhandenen Konservierungsmittel (PHB-Ester und Natriumbenzoat) nicht mehr für die Inhalation verwendet werden. Da würden wir die Dexpanthenol-Stammlösung NRF S 36 verwenden.

Nach Verdünnung der Berodual Lsg., welche mit Benzalkoniumchlorid und Dinatrium edetat-2-Wasser konserviert ist, wäre eine Konservierung und damit eine Anwendung für 4 Wochen nicht mehr gegeben. Demnach würden wir die Wässrige-Phase (125ml) mit 12,5ml Edetathaltige-Benzalkoniumchlorid Stammlösung konservieren, damit eine konservierende Wirkung von 0,01% Benzalkoniumchlorid vorliegt. Müüsten wir die 50ml Dexpanthenol-Stammlösung noch konservieren, da diese schon mit Propylenglykol 20% konserviert ist?

Die Inhalationslösung enthält die Wirkstoffe Fenoterolhydrobromid (pH 4,2-5,2), Dexpanthenol (pH Optimum 4-7) und Ipratropiumbromid (pH 5-7,5; Optimum im schwach saurem). Eine Inhalationslösung soll isotonisch und wenn möglich pH-neutral sein. Bei ungepufferten Zubereitungen zwischen 3 und 8,5. Wir würden hier, aufgrund der pH-Bereiche der Wirkstoffe, den pH der Lösung auf ca. pH 6 mit Natriummonohydrogenphosphat-Dodecaydrat einstellen, oder würde hier was dagegen sprechen?
Die Inhalationslösung soll (gewünscht) hyperton sein (2% NaCl-Lösung). Muss bei der Einstellung der Isotonie noch die Menge an Dexpanthenol-Stammlösung, Edetathaltige-Benzalkoniumchlorid Stammlösung und Natriumhydrogenphosphat-Dodecahydrat berücksichtigt werden? Oder würde es hierbei ausreichen wenn wir eine 2% NaCl-Lösung herstellen und diese mit den restlichen Bestandteilen vereinigen?

Gemäß der NRF vorgaben, müsste eine mikrobiologisch nicht ausreichend geschützte Inhalationslösungen entweder sterilisiert oder bakterienfrei in vorsterilisierte Einzelabpackungen (z. B. Einmalspritzen) filtriert werden. Die Inhalationslösung würden wir mit Edetathaltige-Benzalkoniumchlorid konservieren. Müssten wir diese dennoch nach Herstellung sterilfiltrieren, oder wäre in diesem Fall die Konservierung ausreichend? Lässt sich eine Lösung mit Dexpanthenol sterilfiltrieren?

Wir würden die Rezeptur wie folgt anpassen. Wäre diese so herstellbar?:

Dexpanthenol-Stammlösung 5ml
Berodual Inhalations Lsg. 20ml
Edetathaltige-Benzalkoniumchlorid Stammlösung 12,5ml
Natriummonohydrogenphosphat-Dodecaydrat nach Bedarf (pH ca.6)
2% NaCl-Lösung ad 150ml

Danke und schöne Grüße

[Susanne Ulmer]

Hallo Hamid Eslambolchi,

entschuldigen Sie, dass Sie bisher noch keine Rückmeldung bekommen haben.
Die Kolleginnen vom DAC/NRF kümmern sich bereits darum und werden Ihnen hier demnächst noch eine Rückmeldung geben.

Mit freundlichen Grüßen
Susanne Ulmer

[Dr. Stefanie Melhorn]

Hello Herr Eslambolchi,

die Verwendung Dexpanthenol-haltiger Fertigarzneimittel zur Inhalation ist wegen der enthaltenen Konservierungsmittel-Mischung, unklarem pH-Wert und nicht bekannter Osmolarität kritisch zu bewerten. Ihr Vorschlag die Dexpanthenol-Stammlösung NRF S.36. in angepasster Konzentration zu verwenden ist daher richtig. Sie ist für die Stabilität des Dexpanthenols hinreichend pH-korrigiert. Die pH-Einstellung der Zubereitung kann mit Natriummonohydrogenphosphat-Dodecahydrat erfolgen.

Für eine ausreichend konservierte Lösung ergänzen Sie Edetathaltige Benzalkoniumchlorid-Stammlösung NRF S.18., die Menge wird auf die unkonservierten Bestandteile bezogen, also nur auf die Natriumchlorid-Lösung. Die Dexpanthenol-Stammlösung und das Fertigarzneimittel sind bereits konserviert und werden, wie Sie bereits beschrieben haben, nicht mehr berücksichtigt.

Konservierte Inhalationslösungen können in Mehrdosenbehältnisse abgefüllt werden, die Aufbrauchsfrist beträgt gemäß DAC/NRF-Empfehlung 4 Wochen. Für Inhalationslösungen, die möglichst keimarm hergestellt wurden und mikrobiell stabil sind, ist keine Sterilität gefordert. Im üblichen Konzentrationsbereich lassen sich Inhalationslösungen mit Dexpanthenol aber auch filtrieren.

Die Lösung soll hyperton sein. Daher würde man keine "Isotonie" erzielen können. Die Edetathaltige Benzalkoniumchlorid-Stammlösung (NRF S.18.) ist hypoton. Die Dexpanthenol-Stammlösung (NRF S.36.) ist durch das enthaltene Propylenglycol hyperton. Das Natriummonohydrogenphosphat-Dodecaydrat hat ebenfalls Einfluss auf die Tonizität. Man wird daher nicht den genauen Kochsalzanteil errechen können. Die Tonizität der ursprünglich verordneten Bepanthen Lösung ist zum Beispiel gar nicht bekannt.

Viele Grüße
Stefanie Melhorn