Erythromycin und Metronidazol Kühlschranklagerung

[Kolb Daniela]

Sehr geehrte Damen und Herren,

in einem Seminar lernte ich, dass man Rezepturen mit Erythromycin und Metronidazol nicht im Kühlschrank lagern sollte, weil es zur Auskristallisierung der Wirkstoffe kommen kann.
Im NRF steht bei der Rezeptur 11.138, dass man sie im Kühlschrank lagern soll.
Wie würden Sie Rezepturen mit diesen beiden Inhaltstoffen und mit einem Wasseranteil lagern?

Mit freundlichen Grüßen
Claudia Bahr

[Susanne Ulmer]

Hallo Frau Bahr,

bei standardisierten Rezepturen würde ich mich immer an die Vorgaben der entsprechenden Rezeptur halten.

Hier muss z.B. auch die jeweilige Herstellungstechnik beachtet werden. Die Problematik des Kristallwachstums von Metronidazol in der fertigen Zubereitung ist unter anderem temperaturabhängig. Wird in der Fantaschale per Hand hergestellt entsteht sicherlich eine andere Inprozesswärme als mit automatischen Rührsystemen.
Den Einfluss verschiedener Herstellungstechniken können Sie auch in der Monographie 11.138 nachlesen, oder auch im Rezepturhinweis "Metronidazol zur Anwendung auf der Haut, auf Wunden und in der Mundhöhle"
Auch spielen die eingesetzten Konzentrationen eine Rolle, was Sie auch im genannten Rezepturhinweis nachlesen können.

Eine generelle Lösung kann ich Ihnen daher nicht direkt an die Hand geben.


Beste Grüße,
Susanne Funke

[Antje Lein, Dipl.-Pharm.]

Hallo Frau Bahr,

Frau Funke hat Recht, dass die Thematik Kristallwachstum und Lagerung bei Metronidazol relativ komplex ist. In dem genannten Rezepturhinweis steht eine Menge dazu. Beim Erythromycin entscheidet mehr die chemische Stabilität bzw. Instabilität darüber, ob im Kühlschrank aufbewahrt werden muss oder nicht. Sehen Sie dazu am besten alle NRF-Vorschriften mit Erythromycin, ihre Haltbarkeiten und Lagerungsbedingungen. Sie sind, wie Sie dort sehen werden, unterschiedlich. Kurz könnte man sagen, bei Metronidazol ist die Aufbewahrung im Kühlschrank im Regelfall nicht nötig und je nach Voraussetzungen bei der Herstellung u. U. sogar kontraproduktiv. Bei Erythromycin ist sie manchmal aus chemischen Stabilitätsgründen nötig, insbesondere bei wässrigen Systemen, bei alkoholischen eher nicht. In der NRF-Vorschrift 11.138. treffen sich die beiden Stoffe. Hier wiederum muss aus chemischen Stabilitätsgründen im Kühlschrank aufbewahrt werden. Die Rezeptur ist ohnehin nur sehr kurz Haltbar und ein Kristallwachstum bei Metronidazol dort nicht relevant, wie wir bei DAC/NRF geprüft haben.

Viele Grüße
Antje Lein

[Kolb Daniela]

Dankeschön für die Auskünfte leider jedoch helfen sie uns nicht wirklich weiter
Wir hatten gestern bezüglich dieser NRF Rezeptur eine Reklamation da die Creme sich beim Auftragen auf die Haut anfühlt wie ein Peeling. Beim Nachlesen im NRF verstehen wir leider nicht wieso man diese zwei Stoffe zusammen verarbeitet werden da es zu einem Aktivitätsverlust bei Erythromycin kommt und Kristallwachstum bei Metronidazol entsteht.

[Antje Lein, Dipl.-Pharm.]

Hallo,

die Vorschrift NRF 11.138. ist aufgenommen worden, wohl wissend, dass sie allein schon wegen der nicht optimalen pH-Verhältnisse für beide Wirkstoffe nicht für eine Langzeitstabilität geeignet ist. Da allerdings in dieser Wirkstoffkombination eine ganze Reihe freier Rezepturen im Umlauf sind, für die es keinerlei Stabilitätsuntersuchungen gibt, sollte die Kombination zumindest in einer Formel spezifisch getestet werden, um den Apotheken überhaupt eine analytisch überprüfte Rezeptur an die Hand zu geben. Dass in der Haltbarkeitsübersicht (Tabelle I.4.-3) Qualitätsveränderungen genannt werden, gehört zur allgemeinen Systematik dieser Tabelle. Wenn solche Angaben gemacht werden, heißt das nicht automatisch, man könne die Rezeptur nicht herstellen. Es ist lediglich ein Hinweis auf die kritischen und haltbarkeitsbegrenzenden Faktoren.

Die Vorschrift erweist sich chemisch bei Raumtemperaturlagerung als so instabil, dass sie im Kühlschrank aufbewahrt werden muss. Dass es sich bei anderen Zubereitungen mit den gleichen Wirkstoffen anders verhalten würde, ist nicht plausibel. Das Kristallwachstum ist insgesamt über 3 Monate beobachtet worden und gab bei Kühlschranklagerung nach 4 Wochen keinen Anlass zur Beanstandung. Die Teilchen lagen in ihrer Größe unter 90 µm. Das ist ein Grenzwert, den man für auf der Haut nicht mehr wahrnehmbare Partikel allgemein annimmt. Erst bei weiterer Lagerung bis zu 3 Monaten nahm das Teilchenwachstum weiter zu und erreichte nicht mehr tolerable Werte. Die Haltbarkeit wurde deshalb auf 4 Wochen begrenzt.

Wichtig ist, dass Metronidazol in Qualitäten unterschiedlicher Korngröße gehandelt wird. Es ist für Dermatika ausdrücklich mikrofeine Ware zu verwenden. Das sollte vorsorglich auch einmal mikroskopisch überprüft werden.

Seitens DAC/NRF können wir nur auf die eigenen Laborbefunde Bezug nehmen. Etwaige Qualitätseinbußen vom Ausgangsstoff bis zu den Umgebungsbedingungen beim Patienten, sofern sie innerhalb der vorgeschriebenen Haltbarkeitsfrist auftreten, lassen sich auf rein theoretischer Basis leider nicht präzise nachvollziehen.

Viele Grüße
Antje Lein