Plausi Prednisolonacetat in Micotar ZP

[loganx]

Hallo liebe Kollegen,

ich habe eine Frage zu folgender Rezeptur.

Prednisolonacetat 0,1g
Micotar ZP 19,9g

Ist diese Rezeptur plausibel? Im Heft "Plausibilitäts-Check Rezeptur" von Ziegler wird eine Inkompatibilität erwähnt zischen Prednisolonacetat und Schwermetallsalzen. Die Micotar ZP-Creme enthält Zinkoxid. Ist diese Inkompatibilität wirklich relevant. Ich hätte diese Rezeptur einfach 4 Wochen haltbar eingestuft und fertig.

Dann hätte ich noch eine grundsätzliche Frage.

Eine Kollege von mir war auf einer Fortbildung (LAV oder Kammer?).
Dort hätte man ihm gesagt, dass Rezepturen grundsätzlich als nicht plausibil eingestuft werden, wenn ein Hersteller von Fertigarzneimitteln (!) die Kompatibilität mit einem Wirkstoff nicht geprüft hätte. Ist das wirklich so?

In diesem Fall hat Dermapharma eine Verträglichkeit von Micotar ZP Creme mit Prednisolonacetat nicht geprüft.

[Maike Noah]

Hallo loganx,

Mein Vorschlag hierzu:

Inhaltsstoffe der Micotar ZP:
Miconazolnitrat, Zinkoxid, Vaselin, Macrogolstearat 40, dickfl. Paraffin, Propylenglykol, Glycerol, Glycerolmonostearat
zu verarbeitender Wirkstoff: Prednisolonacetat
-> der rezeptierbare Bereich liegt bei 3-7und entspricht damit dem Miconazolnitrat, welches sich ja offensichtlich gut verarbeiten lies;

aber....
....wir hatten im Forum bereits einen ähnlichen Fall und Frau Melhorn schrieb hierbei:

Hallo,

Frau Noah hat recht, stabilitätsbegrenzend bei der Rezeptur ist die Kombination von Zinkoxid und dem Glucocorticoid. Zinkoxid reagiert schwach basisch in wasserhaltigen Zubereitungen und kann dadurch die Stabilität von Glucocorticoiden beeinflussen. Triamcinolonacetonid hat einen relativ breiten rezeptierbaren pH-Bereich von 2–9. Trotzdem würden wir die Aufbrauchsfrist auf 3 Monate begrenzen, analog zu Fertigarzneimitteln mit der Kombination Triamcinolonacetonid-Zinkoxid.

Viele Grüße
Stefanie Döhring

Beste Grüße und noch einen schönen Sonntag
Maike Noah

Edit: Herr Iznaguen hat einen entscheidenen Hinweis gegeben. Micotar ZP ist wasserfrei. Daher kann das Zink hier eventuell keinen negativen Einfluss auf das Glucokorticoid ausüben? Ich bin gespannt was Frau Lein und Frau Dr. Melhorn hierzu sagen werden. Wenn man sich näher mit dem Thema auseinandersetzt wird es richtig spannend

[Hassan Iznaguen]

Hallo Frau Kollegin,

Ich denke, die von Herrn Ziegler angebrachten Bedenken sind unbegründet, da es sich bei der Rezeptur um eine Paste der folgenden Rezeptur handelt:

"Was Micotar ZP enthält
Die arzneilich wirksamen Bestandteile sind Miconazolnitrat und Zinkoxid.
1 g Paste enthält 20 mg Miconazolnitrat und 200 mg Zinkoxid (entsprechend 3197mg Zn2+ bezogen auf Ihre Rezeptureinwaage von 19,9g Micotar)

Die sonstigen Bestandteile sind:
Weißes Vaselin, Macrogolstearat 40, dickflüssiges Paraffin, Propylenglycol, Glycerol 85 %, Glycerolmonostearat 40 – 55 %"

und somit es sich um eine wasserfreie Rezepur (PASTE!) handelt.

Zudem ist ZnO extrem schlecht wasserlöslich (1,6 mg/L; Quelle: Handbook of Inorganic Chemicals) , so dass selbst bei Anwesenheit von Wasser sich nur sehr geringe Mengen Zink lösen würden:

um die Menge von 200mg Zinkoxid in Lösung zu bringen bräuchte man etwa mind. 125 L Wasser (Löslichkeit: 1,6mg/L!) und um die Menge von 19,9g*200mg = 3980 mg ZnO in Lösung zu bringen, bräuchte man mind. (3980mg/1,6mg)L = 2487 L Wasser bzw. ausreichende Mengen an Salzsäure bzw. Ammoniak-Lösung.

D.h. also, um eine Interaktion überhaupt zu ermöglichen, bedarf es ausreichend Wasser, um zunächst das Zinkoxid in Lösung zu bringen, wo das Zn2+ dann mit dem Prednisolonactetat komplexieren kann.

Ich hoffe, ich konnte zumindest für die Galenik Ihre Frage beantworten.

MfG H.Iznaguen

[Hassan Iznaguen]

Hallo Frau Kollegin,

Bezüglich Ihres Statements: "Dort hätte man ihm gesagt, dass Rezepturen grundsätzlich als nicht plausibil eingestuft werden, wenn ein Hersteller von Fertigarzneimitteln (!) die Kompatibilität mit einem Wirkstoff nicht geprüft hätte" hätte ich Bedenken anzumelden:

1. die Aussage "nicht plausibel" setzt gewissermaßen, wenn der Hersteller reinen Gewissens sein will, eine erfolgte Prüfung voraus. Ansonsten würden Aussagen zu erfolgten Prüfungen inhaltslos werden.

2. Zudem denke ich, dass es erstens für den Hersteller mit erheblichen Aufwand verbunden wäre, die für sein auf den Markt gebrachtes Arzneimittel (das für eine bestimmte Erkrankung hergestellt wurde) sämtliche pharmakologisch sinnvollen Kombinationen durchtesten zu wollen und zum zweiten bedeutet dies einen enormen Zuwachs an Kosten, die auf dem Hersteller einbrechen würden, die dann auf den Endpreis aufgeschlagen würden, wodurch das Präparat ökonomiasch an Wert verlieren würde.

Entsprechende Gesetzestexte, sofern vorhanden, werde ich bei Zeiten nachliefern...

MfG H.Iznaguen

[loganx]

Vielen Dank für die Antworten,

liebe Grüße von einem begeisterten Nutzer dieser Seite....

loganX

[Hassan Iznaguen]

Sehr geehrte Frau Noah, liebe Frau loganX

Ob nun Zinkoxid tatsächlich die Stabilität von wasserhaltigen Rezepturen nachteilig beeinflusst, ist - vom physikalisch-chemischen Standpunkt aus gesehen - in Ihrem Fall recht fraglich, denn dessen recht schlechte Löslichkeit von 1,6 mg/L(!!!) wird in den gängigen Rezepturen, in denen Wasser mit bis zu 100 mg o.ä. eingearbeitet wird, wird wohl kaum erreicht werden - außer man fertig im Defekturmaßstab bzw. Großmaßstab (kg- bzw. t-Dimension) an.

Lassen Sie uns folgende Annahme machen:
meine Rezeptur enthielte 5mg ZnO und 10 g Wasser einer Rezeptur und die Rezeptur soll 100,0g Endmasse haben (wobei dies in diesem Fall nicht wirklich relevant ist). Das sind dann, bei einer LÖSLICHKEIT=1,6 mg/L!!,(10/1000)ml *1,6 mg ZnO = 1/100 mL *1,6 mg ZnO = 16 µg ZnO. Dies ist die Masse an ZnO, die von den 5mg ZnO in 10g Wasser in Lösung gehen!!

Wenn Sie Emulgatoren in der Rezeptur haben, was natürlich im Falle einer Creme nicht außergewöhnlich ist, so können diese zusätzlich - je nach Emulagtortyp - die Löslichkeit des ZnO erhöhen unter gleichzeitiger Komplexierung des Zn2+. Wobei dann auch die Frage nach den Massenverhältnissen (Emulgator, Wirkstoff, ZnO) und Komplexstabilität (!!) im Raume steht...

Wesentlich ist, dass Sie unbedingt ausreichend Wasser (bzw. überhaupt Wasser) in der Rezeptur haben, damit sich das wenige ZnO überhaupt löst. Und ob die gelöste Menge, wie im obigen Beispiel 16µg, für die Inkompatibilität relevant bzw. ausreichend ist, hängt von der Menge des Wirkstoffes und weiteren Rezepturbestandteilen ab, mit denen eine Inkompatibilität zu erwarten ist.

Um noch ein wenig die Diskussion anzuheizen - Wir vergleichen hier im Prinzip zwei unterschiedliche Systeme: nämlcih das eine, bei dem man von einer Löslichkeit des ZnO spricht und damit eigentlich dessen Löslichkeit in REINEM Wasser meint (1,6mg/L!) und einer Löslichkeit in einem Salben-System, das nicht nur kein Wasser enthält, sondern zudem auch noch unterschiedliche Bestandteile. Als Creme würde man einen W/O- oder O/W-Emulgator hinzufügen und schon steht man da, denn der Emulgator kann die Löslichkeit in irgendeiner Weise beeinflussen. Entweder positiv - je nach Emulgator - in Form einer Komplexierung (die auch nur in wäßrigem System ideal verläuft) oder negativ, indem der Emulagtor dafür sorgt, dass das Wasser nicht frei zugänglich ist, und somit dem ZnO nicht oder kaum zur Verfügung steht.

Ich plädiere für das Experiment im Miniaturmaßstab...auch wenn es mal wieder Zeit und Geld kostet...

Ich bin ebenfalls /gespannt auf den weiteren Verlauf dieser Diskussion...

MfG H.Iznaguen

[Hassan Iznaguen]

Sehr geehrte Kolleginnen,
ich habe zufällig folgende Literaturstelle gefunden, die sich eingehend mit der Fragestellung der Form des Wassers in Emulsionen (Mikroemulsionen) beschäftigt:
http://sundoc.bibliothek.uni-halle.d...3H032/prom.pdf.

Es ist im Rahmen der geführten Diskussion vom physikalsch-chemischen Standpunkt zudem die Frage nach dem zur Verfügung stehendem, sog. "freien Wasser" in der Emulsion zu klären, eine Frage, die ich gestern hier schon im Ansatz angerissen habe. Denn nur im freien Wasser kann von einer Löslichkeit ausgegangen werden. Ist das Wasser zudem die innere Phase der Emulsion (W/O), wie man in der Pharmazie zu pfegeen sagt, "eingearbeitetes Wasser", so stellt sich zudem die Frage nach der Erreichbarkeit dieser Phase für etwaige schwer lösliche Verbindungen wie ZnO, denn dieses müßte zudem zunächst über die "Micellschicht", bestehend aus dem Emulgator, der das Wasser in der Lipidphase (äußere Phase einer W/O-Emulsion) "gebunden" hält, permeieren.
Sofern dieses nicht schon in der wäßrigen Phase zuvor "gelöst" wurde...

MfG H.Iznaguen

[Dr. Stefanie Melhorn]

Liebe Kollegen,

zurückgehend auf die Frage "Ist Prednisolonacetat in Micotar ZP plausibel?" lautet meine Einschätzung ja, aber nicht endlos stabil.

Die Stabilität von Glucocorticoiden in Zinkoxidhaltigen Rezepturen ist begrenzt, egal ob wasserhaltig oder wasserfrei. Es sind neben hydrolytischen auch oxidative Zersetzungsreaktionen zu erwarten. In der wasserfreien Zinkpasten-Grundlage werden pH-Wert abhängige Reaktionen und hydrolytische Prozesse wenn nur in sehr begrenztem Umfang ablaufen. Trotzdem gibt es Hinweise in der Literatur, dass es zu beschleunigter Zersetzung von Glucocorticoiden in zinkoxidhaltigen Salben kommt.

Die Ergebnisse zu Untersuchungen mit einem Externsteroid und Zinkoxid fallen in der Literatur leider auch sehr unterschiedlich aus. Wir gehen bisher von folgenden, theoretischen Werten für wasserfreie Zinkoxid-Zubereitungen aus:

• Betamethasonvalerat gegen Betamethasondipropionat austauschen
• Prednisolon, Hydrocortison, Betamethasondipropionat: 1 Monat
• Triamcinolonacetonid, Hydrocortisonacetat, Prednisolonacetat, Dexamethasonacetat: 6 Monate

Zum Thema "Zinkoxid als Schwermetallsalz":
Zinkoxid ist ein Metalloxid, das in Wasser nahezu unlöslich ist, wie Herr Iznaguen ja bereits geschrieben hat. In Säuren löst es sich unter Salzbildung. Wir würden Zinkoxid daher als Neutralstoff einstufen und nicht als Salz. Diese Verbindungsklasse wird auch in der Wirkstofftabelle in den Tabellen für die Rezeptur angegeben. Die Angaben dort beziehen sich auf die Form, in der der Stoff in seinem rezeptierbaren pH-Bereich vorliegt.

Die Aussage, dass nicht vom Hersteller geprüfte Rezepturarzneimittel grundsätzlich nicht plausibel sind, kann ich nicht unterschreiben. Das würde ja im Endeffekt bedeuten, dass sämtliche freien Rezepturarzeneimittel als nicht plausibel gelten würden. Tipps für die Plausibilitätsprüfung von Rezepturarzneimitteln mit Fertigarzneimitteln finden Sie auf der Seite von DAC/NRF im Bereich "Für Abonnenten - Rezepturportal" unter FAQ (Zugriff auch ohne login möglich).

Viele Grüße
Stefanie Melhorn