Pharmakogenetik

[Dennis Trampe]

Sehr geehrter Dr. Brüggmann,

ich habe noch einmal eine kurze Frage bzgl. Klinischer Pharmazie.

Bei welchen Enzymen ist eine Genotypisierung zur Bestimmung der Enzymaktivität nicht geeignet?

Könnten sie kurz ein paar Worte dazu sagen.

Vielen Dank!

[Dennis Trampe]

Kann keiner der Experten zu diesem Thema etwas sagen!? Das ist sehr schade...

[Dr. Oliver Scholle]

Sehr geehrter Herr Trampe,

bitte entschuldigen Sie die bisher fehlende Antwort, die ich Ihnen hiermit von meiner Sicht aus geben möchte. Diese ergibt sich aus der Erfahrung in meiner Forschungstätigkeit in einem Arbeitskreis, dessen Forschungsgebiet u.a. Pharmakogenetik/ -genomik der Arzneistoff-Metabolisierenden Enzyme und Transporter ist.

Ihre Frage möchte ich eher damit beantworten, bei welchen metabolisierenden Enzymen es in der klinischen Anwendung nach derzeitigem Wissensstand empfohlen wird, eine Genotypisierung durchzuführen:

- CYP2C9 und VKORC1 (Warfarin)
- UGT1A1*28 (Irinotecan)
- Thiopyrin-Methyltransferase (Azathioprin)


Viele weitere Enzyme lassen sich sicherlich nach theoretischen Überlegungen hinzufügen, jedoch fehlt dort meines Erachtens (noch) die Evidenz.

Hoffentlich konnte ich Ihnen damit helfen!

Viele Grüße,
Oliver Scholle

[Dennis Trampe]

Vielen Dank erstmal Herr Scholle für ihre Antwort!

Ich habe mich was das angeht schon über Genotypisierung und auch Phänotypisierung im Högger, Strehl informieren können! Die Frage ist, ob das Enzym bestimmte Eigenschaften nicht aufweisen darf damit eine Genotypisierung Sinn macht! Beispielsweise macht eine Genotypisierung von CYP 1A2 Sinn? Induktor von CYP 1A2 wäre ja z.B. Tabakrauch! ( In der Praxis wird natürlich keine Genotypisierung von CYP 1A2 gemacht. ) Könnte die Induzierbarkeit von CYP- Enzymen eine Rolle spielen? Über jede Hilfe bei meinem Gedankengang wäre ich sehr dankbar!

Viele Grüße

Dennis Trampe

[Dr. Oliver Scholle]

Sehr gerne beteilige ich mich an Ihrem Gedankengang... J

macht eine Genotypisierung von CYP 1A2 Sinn? Induktor von CYP 1A2 wäre ja z.B. Tabakrauch! ( In der Praxis wird natürlich keine Genotypisierung von CYP 1A2 gemacht. ) Könnte die Induzierbarkeit von CYP- Enzymen eine Rolle spielen?

Ich meine zu wissen, worauf Sie hinaus möchten. Dazu hoffe ich Ihnen mit folgender Ausführung helfen zu können:
Man muss die Induzierbarkeit der CYP-Isoenzyme (Inhibitoren/Induktoren) grundsätzlich von der Thematik des Polymorphismus trennen.
Der gemeinsame "Faden" ist sicherlich die Genetik.

Bei der Induzierbarkeit geht es um folgendes:
1) Ist das betrachtete Arzneimittel/ Xenobiotikum Substrat einer relevanten CYP-Isoform im Rahmen des Phase-I-Metabolismus?
2) Wie selektiv wird das Xenobiotikum von diesem Isoenzym pharmakokinetisch verstoffwechselt (damit kann die Relevanz einer Interaktion abgeschätzt werden)?
3) Gibt es weitere Einflussfaktoren (Arzneistoffe, Nahrungsmittel, Genussmittel, Pflanzliche Bestandteile etc.), die das betroffene Isoenzym inhibieren bzw. induzieren? Anm: Die Induktion / Inhibition kann dann u. U. über molekulargenetische Mechanismen ablaufen.
4) je nachdem ergibt sich dadurch eine mehr oder weniger stark ausgeprägte Interaktion.

Ihr Beispiel ordne ich in diese Thematik ein. Hierbei geht es zunächst gar nicht darum, ob CYP1A2 polymorph ist. Die Interaktion ist bei jedem zu erwarten, der entsprechend ins Raster fällt. Genotypisierung in Ihrem genannten Fall also meines Erachtens nicht erforderlich, sondern Anpassung der Dosis je nach Raucherstatus (ggfalls TDM).


Beim Polymorphismus geht es um folgendes:
1) Ist das betrachtete Arzneimittel/ Xenobiotikum Substrat einer relevanten CYP-Isoform im Rahmen des Phase-I-Metabolismus?
2) Zeigt diese CYP-Isoform nach derzeitigem Wissenschaftlichen Kenntnisstand eine interindividuell unterschiedliche Aktivität, die auf einen Polymorphismus zurückzuführen und damit theoretisch durch Genotypisierung abschätzbar ist?
3) In welche Gruppe kann der individuelle Patient aufgrund seines Geno- bzw. Phänotyps eingeordnet werden (poor-, intermediate-, extensive-, ultrarapid-metabolizer)?

Je nachdem ergibt sich dann eine Relevanz für diesen Patienten und entsprechende Konsequenzen in der Dosisfindung.

Ich empfehle (für beide Thematiken) für den klinischen Alltag folgende Tabelle:
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/...icalTable.aspx

Erläuterung: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/
Quelle: Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx. Accessed [19th march 2013]

Viele Grüße,
Oliver Scholle

[Dennis Trampe]

Ich denke das hilft mir schon weiter! Vielen Dank für ihre Mühen Herr Scholle und für eine umfassende und sehr strukturierte Antwort!

Viele Grüße

Dennis Trampe