Chlorhexidin

[pharmi87]

Hallo,

Chlorhexidin liegt in FAM meist als Salz vor. Wo wird protoniert?



Chlorhexidin.JPG

Außerdem wird im Eger-Troschütz (S.252) erklärt wie die Reaktion mit Cetrimid, NaOH und Bromwasser abläuft und welches Produkt entsteht...wofür brauche ich das Cetrimid?Das geht nicht hervor. Warum wird ausgerechnet am beschriebenen Stickstoff bromiert?

Außerdem steht bei der Gehaltsbestimmung, dass bei der Wasserfreien Titration von Chlorhexidindiacetat (M=626g/mol) beide Acetationen erfasst werden. Dies bedeutet, dass 2 mol HClO4 = 1mol ASt...nun weiß ich aber nicht warum dann 1ml HClO4 (0,1M) 15,65mg ASt entsprechen sollen. Ich komme immer auf 31,2 mg...

Liebe Grüße, Pharmi87

[Dr. Markus Funk]

Chlorhexidin liegt in FAM meist als Salz vor. Wo wird protoniert?

Hallo Pharmi87!

Hier schon mal die Antwort zu Ihrer ersten Frage.
Chlorhexidin befindet sich als Chlorhexidindiacetat, Chlorhexidindigluconat-Lösung und Chlorhexidindihydrochlorid im Handel.
Die Verbindung wird in der Ph. Eur. in der tautomeren ?NH-Form? formuliert (siehe Anhang).
Aus dem Dihydrochlorid kann man z.B. das Diacetats gewinnen. Zur Gewinnung des Diacetats wird zunächst durch Eingießen einer wässrigen Lösung des Dihydrochlorids in Natronlauge Chlorhexidin als Base isoliert. Diese wird in heißer verdünnter Essigsäure gelöst. Beim Abkühlen fallen Kristalle aus. Das Chlorhexidin liegt dann zweifach positiv geladen vor, da zwei Stickstoffe protoniert werden (siehe Strukturformel im Anhang).

Viele Grüße
Markus Funk

[Dr. Markus Funk]

Außerdem wird im Eger-Troschütz (S.252) erklärt wie die Reaktion mit Cetrimid, NaOH und Bromwasser abläuft und welches Produkt entsteht...wofür brauche ich das Cetrimid?Das geht nicht hervor. Warum wird ausgerechnet am beschriebenen Stickstoff bromiert?

Hallo pharmi87,

leider liegt mir das Buch nicht vor. Dennoch habe ich folgendes herausgefunden:

Der Mechanismus ist nicht vollständig geklärt. Im Arzneibuchkommentar steht bei Chlorhexidin folgendes: "Die Farbreaktion, deren Chemismus ungeklärt zu sein scheint, kann auch mit geringerem Arbeitsaufwand unter Verzicht auf das Reagenz Cetrimid durch Lösen der Substanz in methanolischer 2 M-Kaliumhydroxid-Lösung und Zu**gabe von Bromwasser durchgeführt werden.

Bei der weiteren Recherche bin ich auf eine Doktorarbeit gestoßen, in der u.a die Frage nach dem Mechanismus untersucht wurde. http://digisrv-1.biblio.etc.tu-bs.de...5/Document.pdf

Dort schreibt die Autorin: "Zur Identitätsprüfung von Chlorhexidindihydrochlorid (2 ? 2 HCl) werden nach der Ph. Eur. 2002 5 mg Substanz in 5 ml einer warmen Lösung von Cetrimid gelöst. Nach Zugabe von 1 ml konz. Natronlauge und 1 ml Bromwasser entsteht eine dunkelrot gefärbte Lösung. Es sollte versucht werden, das für die Farbreaktion verantwortliche Produkt zu identifizieren. Wie im Arzneibuchkommentar bei Chlorhexidindiacetat beschrieben, wurde unter Verzicht auf das Reagenz Cetrimid gearbeitet, indem die Substanz in methanolischer 2 M-KOH-Lösung gelöst und anschließend Bromwasser hinzugefügt wurde. Die Untersuchung der blutroten Lösung zeigte ein sehr komplexes Produktgemisch."

Im Endergebnis gestaltete sich die Untersuchung sehr schwierig. In der Zusammenfassung der Doktorarbeit (Seite 59 ff.) ist ein möglicher Reakionsmechanismus beschrieben. Vielleicht hilft Ihnen das weiter.

Viele Grüße
Markus Funk

[Dr. Markus Funk]

H
Außerdem steht bei der Gehaltsbestimmung, dass bei der Wasserfreien Titration von Chlorhexidindiacetat (M=626g/mol) beide Acetationen erfasst werden. Dies bedeutet, dass 2 mol HClO4 = 1mol ASt...nun weiß ich aber nicht warum dann 1ml HClO4 (0,1M) 15,65mg ASt entsprechen sollen. Ich komme immer auf 31,2 mg...

Hallo!

Sie haben im Prinzip richtig gerechnet. Allerdings werden nicht zwei, sondern vier Äquivalente Perchlorsäure verbraucht. Das liegt daran, dass nicht nur die beiden Acetat-Ionen erfasst werden, sondern auch noch an zwei Stickstoffe des Chlorhexidins protoniert wird (siehe Strukturformel im Anhang).

Ich hoffe, das hilft Ihnen weiter.

Viele Grüße
Markus Funk

[pharmi87]

Hallo Herr Dr. Funk,

vielen Dank für die ausführliche Antwort. Ich habe aber noch eine Frage zu der Protonierung durch die Essigsäure zum Diacetat. Ich hätte nach längerem überlegen gedacht, dass eher die N vor dem "Hexyl-Überbrückungsteil" (ich weiß nich wie ich es sonst beschreiben soll) protoniert werden, da hier von allen Seiten ein +I -Effekt erfolgt. Der Srickstoff direkt am Ring ist doch durch den stark ziehenden -M Substituenten in der Basizität eher eingeschränkt und dadurch für eine Protonierung weniger geeignet?Oder habe ich da jetzt einen Denkfehler?

[karl]

Es werden aber die beiden Stickstoffe protoniert die sozusagen zu 2 guanidino-gruppen gehören protoniert. das ist in dem letzten bild dort wo die pfeile hinzeigen. die NH+ sind nur eine andere mesomere grenzformel als beim ersten bild.
grüße

[pharmi87]

Ja. Das verstehe ich. Ich wundere mich nur, warum in dem ersten Bild (Anhang) ausgerechnet der Stickstoff am Aromaten protoniert wird. Es könnte genauso gut auch der Dritte Stickstoff sein...der gehört ja auch noch zur Guanidingruppierung.

chlorhexidin_protonierung.JPG

[Dr. Markus Funk]

Hallo pharmi87,
richtig, genauso gut könnte das Proton auch am dritten Stickstoff sitzen. Die gezeigte Formel ist als eine mesomere Grenzstruktur zu verstehen.